Γεννήθηκε στο Ναύπλιο αν και η καταγωγή του ήταν από το Μεσολόγγι. Σπούδασε νομική στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, όπου μετά τριετή φοίτηση συμπλήρωσε τις σπουδές του στο Παρίσι. Με το τέλος των σπουδών του χρημάτισε ιδιαίτερος γραμματέας του πατέρα του Σπυρίδωνα, που τότε ήταν πρέσβης στο Λονδίνο και ακολούθως το 1856 διορίστηκε επίσημος γραμματέας της πρεσβείας στο Λονδίνο ακολουθώντας το διπλωματικό σώμα.
Το 1862 εκλέχτηκε πληρεξούσιος της Β΄ Εθνικής Συνέλευσης της ελληνικής παροικίας του Λονδίνου και αποσυρθέντος του πατέρα του ανέλαβε ως επιτετραμμένος της πρεσβείας. Εκεί διακρίθηκε για την απαράμιλλη δεξιοτεχνία του, το 1863, κατά τις διαπραγματεύσεις με την αγγλική κυβέρνηση, ως πληρεξούσιος της ελληνικής κυβέρνησης, στη σχετική συνθήκη της παραχώρησης των Ιονίων νήσων από τη Μεγάλη Βρετανία στο Βασίλειο της Ελλάδος, που ήταν ο κυρίαρχος όρος αποδοχής του στέμματος του Βασιλείου από τον πρίγκιπα και μετέπειτα Βασιλέα των Ελλήνων Γεώργιο τον Α΄.
Το 1864 συμμετείχε στις εκλογές. Ένα χρόνο αργότερα εκλέχτηκε βουλευτής Μεσολογγίου και στη συνέχεια ανέλαβε τη θέση του Υπουργού Εξωτερικών στην 3η κυβέρνηση του Αλέξανδρου Κουμουνδούρου, αλλά στους επόμενους μήνες ήρθε σε διάσταση απόψεων με τον Κουμουνδούρο και απομακρύνθηκε από την κυβέρνηση. Για τέσσερα χρόνια πολιτεύτηκε (1868-1872) ανεξάρτητα από τα κόμματα που υπήρχαν.
Το 1872 ίδρυσε το «Πέμπτο κόμμα», στο οποίο συγκεντρώθηκαν οι πιο φιλελεύθερες και προοδευτικές προσωπικότητες της εποχής. Tον Απρίλιο του 1875, πήρε εντολή από το Βασιλέα να σχηματίσει κυβέρνηση, την Κυβέρνηση Χαρίλαου Τρικούπη 1875, διαλύοντας τη Βουλή και τη διενέργεια στη συνέχεια εκλογών. Παρέμεινε έτσι στην εξουσία για 5,5 περίπου μήνες, μέχρι τις 15 Οκτώβριο του ίδιου έτους, όπου κατά τις εκλογές που διεξάχθηκαν, διατηρώντας και αυτός μειοψηφία αναγκάσθηκε σε παραίτηση υπέρ του Αλέξανδρου Κουμουνδούρου, που είχε πλειοψηφήσει.
Μετά από πολλαπλές εκλογικές αναμετρήσεις που άλλοτε τον εύρησκαν νικητή και άλλοτε αντιπολιτευόμενο η Ελλάδα χρεοκοπεί. Στον Τρικούπη αποδίδεται η φράση “δυστυχώς επτωχεύσαμεν” ενώπιον της Βουλής, την οποία, όμως ουδέποτε διετύπωσε, όπως αποδεικνύεται από την ανάγνωση των πρακτικών της Βουλής. Πέραν αυτού, από μελέτη των στοιχείων εκτιμάται ότι η πτώχευση θα είχε αποφευχθεί, αν ο βασιλιάς Γεώργιος Α΄ αποδεχόταν τους χειρισμούς του Χαρίλαου Τρικούπη για τη σύναψη νέου δανείου για την αντιμετώπιση του χρέους. Ο Γεώργιος δεν δέχτηκε την πρόταση του Τρικούπη να κυρωθεί η σύμβαση του δανείου – όπως προέβλεπε σχετικός Νόμος – και τη σύσταση «Ταμείου Δανείου» με βασιλικό διάταγμα και αντιπρότεινε να δώσει η Βουλή ειδική εξουσιοδότηση. Πιεζόμενος από τον Τρικούπη ζήτησε προθεσμία 48 ωρών “για να σκεφτεί”. Στο διάστημα αυτό με κρυπτογραφικό τηλεγράφημα που εστάλη στο Λονδίνο από τα Ανάκτορα δινόταν η εντολή να πουλήσουν στο χρηματιστήριο πολλών εκατομμυρίων ομολογίες ελληνικών δανείων, που οι τιμές τους ανέβαιναν καθημερινά εν όψει του νέου δανείου. Το ανακτορικό παιχνίδι οδήγησε αμέσως τον Τρικούπη σε παραίτηση και τη χώρα, ύστερα από λίγο, στην πτώχευση.
Απεβίωσε σε ηλικία 64 ετών στις Κάννες και ενταφιάστηκε στην Αθήνα.
